再生医療
再生医療とは修復のきかなくなった身体の組織や臓器を、細胞工学的に再建してそれらに置き換える医療技術のことをいいます。
近代医学の起源は’28年のアレクサンダー・フレミング博士によるペニシリンの発見と考えられますが、確かに前近代の医療の対象はペストや天然痘といった感染症が中心で、これらは感染の原因となる病原菌を特定しそれを抗生物質などで取り除くことで成り立ちました。
ところが現代の医療の対象は糖尿病や脳神経疾患などの慢性疾患あるいは脊椎損傷といった不可逆的な障害が増えてまいりました。これらの疾患を克服するためには機能不全に陥った臓器や組織を新しいものに入れ替える、従来の医療とはまったく別のアプローチが必要となりました。
・ 移植医療
歴史的に最も古い移植医療は輸血であり、ヒトに対して行われたものとしては1667年にルイ14世の顧問医師が羊の血を輸血した記録が残されています。このころはまだ血液型や免疫拒絶といった概念もなく、実験の域をでない非常に危険な治療法であったといえるでしょう。
それが今日のように比較的安全に輸血が行えるようになったのは、1902年にカール・ラントシュタイナーが血液型を発見し血液凝固を防ぐ方法が確立されてからです。しかしながらそれでもなお感染リスクの問題（例えば「C型肝炎訴訟」や「薬害エイズ事件」など）もあり未だ絶対安全とはいえません。
いわゆる臓器移植が本格化しましたのは50年代から60年代からといわれ、日本でも’56年に新潟大学で急性腎不全の患者に対して一時的な腎臓移植が施され、以降64年に東京大学で生体腎移植手術や千葉大学で肝臓移植がそれぞれ実施されたそうです。
ただし生命倫理的問題もあってか移植希望患者（レシピエント）に対する移植臓器提供者（ドナー）が圧倒的に不足している問題があり、本年9月のJOT（日本臓器移植ネットワーク）調査でも心臓の登録者累計1771名に対して国内での移植数485件（27.4％）、肝臓の登録者累計3124名に対して移植数1069件（34.2％）、腎臓では登録者累計44442名に対して移植数6889件（15.5％）とドナー不足が浮き彫りとなっております※1。また免疫拒絶や生命倫理的な問題が付きまとうことも否定できません。
このような課題を克服すべく生み出されたのが再生医療です。再生医療には自己由来の細胞あるいは組織からなる自家培養と、同種あるいは遺伝子的に近縁種の細胞あるいは組織からなる他家培養とに大きく分けられます。他家培養の再生組織の場合、移植医療と同様に免疫拒絶の問題が生じます。
・ 支持組織の再生
再生医療の臨床応用は、’75年にRheinwaldとGreenが3T3細胞を足場にした表皮細胞培養法を開発したことが始まりとされています。Green型自家培養表皮は’87年にGenzyme Tissue Repair社によってEpicelとして商品化され、以降’97年にAdvanced Tissue Science社による同種培養真皮のDermagraftが、’98年にはOrganogenesis社による同種複合型培養皮膚のAprigraftがそれぞれ上市するに至りました※2。当初これらの製品は主に重症熱傷の患者の適応とされましたが、現在では美容クリニックが同様の技術を用いて瘢痕やニキビ跡などを消す治療を提供することもあります。
また外傷性軟骨欠損症や離断性骨軟骨炎などにおける膝関節の再生も、この領域における再生医療の貢献が期待されるところです。日本でも愛知のJ-TECが’13年に自家培養軟骨「ジャック」として薬事承認を得ております。
さらに角膜の再生も実用化が進められております。同じく愛知のJ-TECが、本年3月に自家培養角膜上皮（開発名：EYE-01M）の製造販売承認申請を行ったとのことです。
・ 幹細胞
ES細胞（胚性幹細胞）はどんな細胞にも変化しうる多分化能を有した幹細胞としては最も早く発見されたもので、’81年にケンブリッジ大学のマーティン・エヴァンスとマシュー・カウフマンらによってマウス胚から初めて単離された後、’98年ウィスコンシン大学のジェームス・トムソンらによってヒト胚からの樹立も報告されました。
当初のES細胞は「生命の萌芽」ともいわれるヒトの受精卵を分解しなければならないこと、さらにその培養にはウシ胎児血清やマウス由来のFeeder細胞といった動物由来成分を必要とすることなどの問題がありましたが、現在それらはその後の研究の進展によってクリアされております※3※4。
ただし臨床応用するためには移植医療と同様に免疫拒絶の問題が避けられず、近年ではもっぱら創薬のための薬剤応答モデルとして期待されることのほうが多いようです。
前述したようなES細胞のもつ限界を背景に、自己由来の幹細胞を樹立する研究が求められました。ちなみに幹細胞を再生医療に供するためには、万能性を有した多分化能の他にも組織あるいは臓器を構成するに充分なほどの増殖性を備える必要もございます。
このような条件を満たす細胞として’06年に学術雑誌『cell』で報告されたのが京大の山中伸弥教授らによるiPS細胞（人工多能性幹細胞）です※5。iPS細胞はごくありふれた細胞に「Oct3/4」「Sox2」「Klf4」「c-Myc」の4つの遺伝子を導入することで作製されます。皆様もご存じのとおり、山中教授はこの功で’12年ノーベル生理学・医学賞を受賞しました。
iPS細胞はES細胞同様に創薬領域での活用の他、脊椎損傷患者に対する神経の再生※6や重症心不全患者の心臓に移植する心筋シート※7といった画期的成果の数々がすでに報告されています。しかしながらiPS細胞作製のためガン細胞に特有の遺伝子（c-Myc）を発現させることや、目的細胞までの分化誘導のパスが必ずしも明らかとされていないことなど、実用化までにはまだ色々と問題も残されているようです。
ES細胞やiPS細胞ほどの万能性はありませんが、あらかじめ人体には様々な細胞に分化しうる幹細胞がすでに備わっております。それがMS細胞（間葉系幹細胞）で、従来は脊椎の中にごく少量存在するとの認識だったのですが実は筋線維の間※8や脂肪組織の中※9にも豊富に含まれることが明らかとなりました。乳がんの全摘手術の患者に対する乳房再建の他、血管や神経細胞への分化誘導などの研究例が報告されております。
・ 神経その他細胞組織の再生
再生医療に大きく期待される対象として、まず脊椎損傷患者などの神経再生が挙げられます。従来から神経は一度傷つくと修復は不可能と思われてきましたが、中枢神経再生に繋がる研究成果がいくつも発表されています。例えばES細胞など万能幹細胞から神経細胞に分化誘導した京大の論文※10や、神経再生を阻害するタンパクを除去した慶大の論文※11、脳神経が神経回路を形成するカギとなるタンパクの発見※12、脳神経の突起形成に重要な働きを担うタンパクの特定※13など実用化が待たれるものです。
さらに再生医療による糖尿病の治療も、ここ数年でかなり進んできた観があります。糖尿病は’15年の厚労省統計データで約317万人にも及び、一刻も早い根本的治療法の確立が望まれる疾患の一つでしょう。横浜市立大学や岡山大学でインスリンを分泌する膵臓β細胞の再生の研究※14※15が進められているところです。
上記以外のものと致しましては、主に白血病など血液のガンの患者を対象に行われる活性化リンパ球の移入療法なども、より広い意味で再生医療といえるかも知れません。日本でも現在、自由診療の枠組みとはなりますが様々な医療機関で利用可能です。
※1 『臓器移植希望登録者の現況』https://www.jotnw.or.jp/data/
※2 『皮膚再建の再生医療』https://www.jstage.jst.go.jp/article/numa/75/2/75_74/_pdf/-char/ja
※3 『Derivation of human embryonic stem cells in defined conditions』https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16388305
※4 『human embryonic stem cell lines derived from single blastomeres』https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16929302
※5 『Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors』https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16904174
※6 『iPS細胞で脊椎損傷治療 厚労省、慶大の計画了承』https://www.nikkei.com/article/DGXMZO41393310Y9A210C1MM0000/
※7 『iPS細胞の心筋シート移植、臨床研究を国が大筋了承』https://www.asahi.com/articles/ASL4S6646L4SULBJ01C.html
※8 『Adipose Tissue-Derived Stromal Cells as a Novel Option for Regenerative Cell Therapy』https://www.jstage.jst.go.jp/article/jat/13/2/13_2_77/_article/-char/ja/
※9 『Functional Recovery of Damaged Skeletal Muscle Through Synchronized Vasculogenesis, Myogenesis, and Neurogenesis by Muscle-Derived Stem Cells』https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.554832
※10 『A neurosphere-derived factor, cystatin C, supports differentiation of ES cells into neural stem cells』https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16595632
※11 『A selective Sema3A inhibitor enhances regenerative responses and functional recovery of the injured spinal cord』https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17099709
※12 『Shootin1: A protein involved in the organization of an asymmetric signal for neuronal polarization』https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17030985
※13 『Protrudin induces neurite formation by directional membrane trafficking』https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17082457
※14 『糖尿病の再生医療に向けた基盤科学の進展』谷口秀樹/日本再生医療学会雑誌 Vol.3 No.4 134-41.2004.
※15 『A human beta-cell line for transplantation therapy to control type 1 diabetes』https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16186810
近代医学の起源は’28年のアレクサンダー・フレミング博士によるペニシリンの発見と考えられますが、確かに前近代の医療の対象はペストや天然痘といった感染症が中心で、これらは感染の原因となる病原菌を特定しそれを抗生物質などで取り除くことで成り立ちました。
ところが現代の医療の対象は糖尿病や脳神経疾患などの慢性疾患あるいは脊椎損傷といった不可逆的な障害が増えてまいりました。これらの疾患を克服するためには機能不全に陥った臓器や組織を新しいものに入れ替える、従来の医療とはまったく別のアプローチが必要となりました。
・ 移植医療
歴史的に最も古い移植医療は輸血であり、ヒトに対して行われたものとしては1667年にルイ14世の顧問医師が羊の血を輸血した記録が残されています。このころはまだ血液型や免疫拒絶といった概念もなく、実験の域をでない非常に危険な治療法であったといえるでしょう。
それが今日のように比較的安全に輸血が行えるようになったのは、1902年にカール・ラントシュタイナーが血液型を発見し血液凝固を防ぐ方法が確立されてからです。しかしながらそれでもなお感染リスクの問題（例えば「C型肝炎訴訟」や「薬害エイズ事件」など）もあり未だ絶対安全とはいえません。
いわゆる臓器移植が本格化しましたのは50年代から60年代からといわれ、日本でも’56年に新潟大学で急性腎不全の患者に対して一時的な腎臓移植が施され、以降64年に東京大学で生体腎移植手術や千葉大学で肝臓移植がそれぞれ実施されたそうです。
ただし生命倫理的問題もあってか移植希望患者（レシピエント）に対する移植臓器提供者（ドナー）が圧倒的に不足している問題があり、本年9月のJOT（日本臓器移植ネットワーク）調査でも心臓の登録者累計1771名に対して国内での移植数485件（27.4％）、肝臓の登録者累計3124名に対して移植数1069件（34.2％）、腎臓では登録者累計44442名に対して移植数6889件（15.5％）とドナー不足が浮き彫りとなっております※1。また免疫拒絶や生命倫理的な問題が付きまとうことも否定できません。
このような課題を克服すべく生み出されたのが再生医療です。再生医療には自己由来の細胞あるいは組織からなる自家培養と、同種あるいは遺伝子的に近縁種の細胞あるいは組織からなる他家培養とに大きく分けられます。他家培養の再生組織の場合、移植医療と同様に免疫拒絶の問題が生じます。
・ 支持組織の再生
再生医療の臨床応用は、’75年にRheinwaldとGreenが3T3細胞を足場にした表皮細胞培養法を開発したことが始まりとされています。Green型自家培養表皮は’87年にGenzyme Tissue Repair社によってEpicelとして商品化され、以降’97年にAdvanced Tissue Science社による同種培養真皮のDermagraftが、’98年にはOrganogenesis社による同種複合型培養皮膚のAprigraftがそれぞれ上市するに至りました※2。当初これらの製品は主に重症熱傷の患者の適応とされましたが、現在では美容クリニックが同様の技術を用いて瘢痕やニキビ跡などを消す治療を提供することもあります。
また外傷性軟骨欠損症や離断性骨軟骨炎などにおける膝関節の再生も、この領域における再生医療の貢献が期待されるところです。日本でも愛知のJ-TECが’13年に自家培養軟骨「ジャック」として薬事承認を得ております。
さらに角膜の再生も実用化が進められております。同じく愛知のJ-TECが、本年3月に自家培養角膜上皮（開発名：EYE-01M）の製造販売承認申請を行ったとのことです。
・ 幹細胞
ES細胞（胚性幹細胞）はどんな細胞にも変化しうる多分化能を有した幹細胞としては最も早く発見されたもので、’81年にケンブリッジ大学のマーティン・エヴァンスとマシュー・カウフマンらによってマウス胚から初めて単離された後、’98年ウィスコンシン大学のジェームス・トムソンらによってヒト胚からの樹立も報告されました。
当初のES細胞は「生命の萌芽」ともいわれるヒトの受精卵を分解しなければならないこと、さらにその培養にはウシ胎児血清やマウス由来のFeeder細胞といった動物由来成分を必要とすることなどの問題がありましたが、現在それらはその後の研究の進展によってクリアされております※3※4。
ただし臨床応用するためには移植医療と同様に免疫拒絶の問題が避けられず、近年ではもっぱら創薬のための薬剤応答モデルとして期待されることのほうが多いようです。
前述したようなES細胞のもつ限界を背景に、自己由来の幹細胞を樹立する研究が求められました。ちなみに幹細胞を再生医療に供するためには、万能性を有した多分化能の他にも組織あるいは臓器を構成するに充分なほどの増殖性を備える必要もございます。
このような条件を満たす細胞として’06年に学術雑誌『cell』で報告されたのが京大の山中伸弥教授らによるiPS細胞（人工多能性幹細胞）です※5。iPS細胞はごくありふれた細胞に「Oct3/4」「Sox2」「Klf4」「c-Myc」の4つの遺伝子を導入することで作製されます。皆様もご存じのとおり、山中教授はこの功で’12年ノーベル生理学・医学賞を受賞しました。
iPS細胞はES細胞同様に創薬領域での活用の他、脊椎損傷患者に対する神経の再生※6や重症心不全患者の心臓に移植する心筋シート※7といった画期的成果の数々がすでに報告されています。しかしながらiPS細胞作製のためガン細胞に特有の遺伝子（c-Myc）を発現させることや、目的細胞までの分化誘導のパスが必ずしも明らかとされていないことなど、実用化までにはまだ色々と問題も残されているようです。
ES細胞やiPS細胞ほどの万能性はありませんが、あらかじめ人体には様々な細胞に分化しうる幹細胞がすでに備わっております。それがMS細胞（間葉系幹細胞）で、従来は脊椎の中にごく少量存在するとの認識だったのですが実は筋線維の間※8や脂肪組織の中※9にも豊富に含まれることが明らかとなりました。乳がんの全摘手術の患者に対する乳房再建の他、血管や神経細胞への分化誘導などの研究例が報告されております。
・ 神経その他細胞組織の再生
再生医療に大きく期待される対象として、まず脊椎損傷患者などの神経再生が挙げられます。従来から神経は一度傷つくと修復は不可能と思われてきましたが、中枢神経再生に繋がる研究成果がいくつも発表されています。例えばES細胞など万能幹細胞から神経細胞に分化誘導した京大の論文※10や、神経再生を阻害するタンパクを除去した慶大の論文※11、脳神経が神経回路を形成するカギとなるタンパクの発見※12、脳神経の突起形成に重要な働きを担うタンパクの特定※13など実用化が待たれるものです。
さらに再生医療による糖尿病の治療も、ここ数年でかなり進んできた観があります。糖尿病は’15年の厚労省統計データで約317万人にも及び、一刻も早い根本的治療法の確立が望まれる疾患の一つでしょう。横浜市立大学や岡山大学でインスリンを分泌する膵臓β細胞の再生の研究※14※15が進められているところです。
上記以外のものと致しましては、主に白血病など血液のガンの患者を対象に行われる活性化リンパ球の移入療法なども、より広い意味で再生医療といえるかも知れません。日本でも現在、自由診療の枠組みとはなりますが様々な医療機関で利用可能です。
※1 『臓器移植希望登録者の現況』https://www.jotnw.or.jp/data/
※2 『皮膚再建の再生医療』https://www.jstage.jst.go.jp/article/numa/75/2/75_74/_pdf/-char/ja
※3 『Derivation of human embryonic stem cells in defined conditions』https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16388305
※4 『human embryonic stem cell lines derived from single blastomeres』https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16929302
※5 『Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors』https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16904174
※6 『iPS細胞で脊椎損傷治療 厚労省、慶大の計画了承』https://www.nikkei.com/article/DGXMZO41393310Y9A210C1MM0000/
※7 『iPS細胞の心筋シート移植、臨床研究を国が大筋了承』https://www.asahi.com/articles/ASL4S6646L4SULBJ01C.html
※8 『Adipose Tissue-Derived Stromal Cells as a Novel Option for Regenerative Cell Therapy』https://www.jstage.jst.go.jp/article/jat/13/2/13_2_77/_article/-char/ja/
※9 『Functional Recovery of Damaged Skeletal Muscle Through Synchronized Vasculogenesis, Myogenesis, and Neurogenesis by Muscle-Derived Stem Cells』https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.554832
※10 『A neurosphere-derived factor, cystatin C, supports differentiation of ES cells into neural stem cells』https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16595632
※11 『A selective Sema3A inhibitor enhances regenerative responses and functional recovery of the injured spinal cord』https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17099709
※12 『Shootin1: A protein involved in the organization of an asymmetric signal for neuronal polarization』https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17030985
※13 『Protrudin induces neurite formation by directional membrane trafficking』https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17082457
※14 『糖尿病の再生医療に向けた基盤科学の進展』谷口秀樹/日本再生医療学会雑誌 Vol.3 No.4 134-41.2004.
※15 『A human beta-cell line for transplantation therapy to control type 1 diabetes』https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16186810
